結(jié)合基于結(jié)構(gòu)和配體的組合策略建立多步驟虛擬篩選流程，依次通過(guò)分子對(duì)接、藥效團(tuán)過(guò)濾、化學(xué)多樣性聚類(lèi)分析、3D-QSAR和隨機(jī)森林法篩選、目視篩選等方法，篩選了Molport庫(kù)中約62萬(wàn)個(gè)小分子，選出了20個(gè)化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試以及分子動(dòng)力學(xué)模擬，20個(gè)分子中有12個(gè)在10μM時(shí)具有生物活性，其中4個(gè)分子的IC50值<1μM。本研究建立的多步驟虛擬篩選方法提高了陽(yáng)性分子的命中概率，篩選的HIT分子與已知的FLAP抑制劑相比，具有明顯不同的化學(xué)類(lèi)型，可作為開(kāi)發(fā)新型FLAP抑制劑的先導(dǎo)化合物。

 

　　MolPort形狀篩分的優(yōu)勢(shì)：

　　基于形狀的篩選的目標(biāo)是簡(jiǎn)單明了：鑒于已知與目標(biāo)結(jié)合的化合物的結(jié)構(gòu)和形狀，基于形狀的篩選將識(shí)別具有與以下相似的形狀（如果需要，還具有其他特性）的新化合物已知的粘合劑。該方法與物理化學(xué)直覺(jué)是一致的：受體“看到”與其結(jié)合的分子的形狀和靜電性質(zhì)，因此，如果新化合物與已知粘合劑的形狀和靜電性質(zhì)相匹配，則它也可能也會(huì)結(jié)合。

 

　　形狀篩選是進(jìn)行前導(dǎo)優(yōu)化研究的有效工具，其中多個(gè)相似分子的快速靈活疊加對(duì)于理解SAR至關(guān)重要。形狀篩分也非常適合在潛在客戶(hù)發(fā)現(xiàn)的早期階段使用。形狀篩選不需要?jiǎng)?chuàng)建可靠的藥效團(tuán)模型可能必需的目標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)或發(fā)達(dá)的SAR集。只需要一個(gè)已知的活動(dòng)查詢(xún)化合物。

 

　　形狀篩選可以?xún)H在形狀模式下運(yùn)行，也可以在對(duì)齊和評(píng)分時(shí)納入原子類(lèi)型的相似性。形狀篩選還包括一個(gè)特殊的模式，該模式將每個(gè)結(jié)構(gòu)描述為藥效基團(tuán)特征的集合，而不是單個(gè)原子。這種基于藥效團(tuán)的模式可產(chǎn)生較高的數(shù)據(jù)庫(kù)富集度。